大家好，我是邵峰。非常高兴有机会给大家分享一个新的概念：细胞焦亡。

什么是焦亡呢？“焦”就是烧焦，就像火焰一样。焦亡是细胞死亡的一种方式，能够促进机体产生炎症，这种炎症反应也是天然免疫反应的一种。我们的研究揭示出细胞焦亡和肿瘤免疫以及免疫治疗之间有密切的关系，这就是我今天要跟大家分享的。

免疫大家都理解，其实免疫系统分为两种，一种是先天的天然免疫，另一种是后天的获得性免疫。

获得性免疫主要包括体液免疫和细胞免疫。比如大家打疫苗，刺激B细胞产生中和抗体，就属于体液免疫。还有一种是由T细胞受体来介导的细胞免疫，就是通过受体的识别，T细胞会把需要杀伤的细胞和其他物质清除掉。这类获得性免疫有记忆性和抗原特异性，依赖抗原呈递作用。

但是，在获得性免疫系统发挥作用之前，机体内还有一套非常高效的免疫系统，在学术界叫天然免疫或固有免疫（innate immunity）。它的重要意义在于：当人体发生感染或者有异常的时候，通过天然免疫系统，机体可以在第一时间、第一地点发现问题并做出反应。这种反应就表现为炎症反应，比如被感染之后人会发烧。

天然免疫还会通过某种机制去活化获得性免疫系统。所以，如果没有这种炎症反应，机体就不能有效产生抗体。

免疫学的历史可以追溯到200多年前牛痘疫苗的出现。200多年来，免疫学家们问的最多的问题，就是机体如何识别和应对“非我”的东西？换句话说，就是问如果我们被细菌、真菌或病毒感染了，机体应该怎么应对？

最近的研究发现，免疫系统不仅仅是针对病原微生物做出反应，理论上也会针对自身的异常情况或称稳态失衡产生免疫反应，比如体内产生肿瘤或者DNA从细胞核跑到细胞外面去。这些情况显然是异常的，我们叫作“异我”，所以机体理应出现免疫反应。

我们研究天然免疫系统与研究任何一个生物学过程类似，最重要的往往是两个节点：第一个节点是它如何启动，即它如何去识别和感知；另一个结点就是启动导致的最终结果，即经过一系列细胞生物学事件之后，它到底会发生什么、让机体产生什么？因此在天然免疫里面，鉴定受体免疫分子就是最核心的一个工作。

2011年的诺贝尔生理或医学奖颁发给了3位科学家，表彰他们在天然免疫系统领域做出的贡献。他们其中的两位因发现了第一个识别病原细菌的天然免疫受体——Toll样受体4而获奖。Toll样受体是细胞膜上的一类蛋白家族，它可以识别细胞膜上的细菌产物，这样的细菌产物是我们人体所没有的，是“非我”。在这个识别发生之后，会刺激炎症因子合成，比如说大家听说过的细胞因子：白细胞介素、趋化因子等等。

但是，细胞膜上的天然免疫受体只能识别细胞外的病原细菌。如果感染的是能够直接钻到细胞里面去的病原菌，比如结核杆菌、沙门氏菌或者会导致腹泻拉肚子的痢疾杆菌等，当这些病原细菌钻到细胞里面之后，固定在细胞膜上的免疫受体就无法发挥识别和感知的功能了。

事实上，细菌进入细胞之后，被感染的细胞还会出现一个非常惊人的现象。这是我们用DNA染料对细胞进行染色后拍摄的动图。正常情况下，由于细胞膜存在严格的过滤系统，这个染料是无法进入细胞内的。但我们观察到，当细胞被胞内菌感染时，这个染料就能够进入细胞了，细胞变红了，而且整个细胞核红得发亮。为什么这时染料能进去呢？因为胞内细菌的感染使细胞膜的通透性发生了变化，细胞膜发生了破裂。这种裂解性的细胞死亡过程就是细胞焦亡的直观体现。

今天给大家分享的细胞焦亡，本质上就是促炎性细胞死亡。我们从2007年开始，就想回答两个我认为最重要的问题。第一个问题是：什么引发了细胞焦亡，它的识别反应机制是什么？第二个问题是：焦亡过程中发生了什么，以及细胞焦亡之后免疫系统到底会有什么反应？

我们在这个领域里经过七八年的耕耘，首先鉴定了识别细菌“尾巴”——鞭毛的受体；其次鉴定了一些细菌分泌的毒素的受体；我们还鉴定了识别细菌表面脂多糖（内毒素）的受体分子。这3类免疫识别受体的激活都会导致细胞焦亡。除此之外，我们还发现了其他的两类免疫受体,它们的下游能激活细胞因子的产生。

总体上，这5个工作就构成了我们今天对细胞内部病原细菌免疫识别的理论体系的认知。

除了焦亡，细胞还有一种重要的死亡方式叫做细胞凋亡。从这个图里可以看到，很多细胞正在发生凋亡。图里正常的细胞是一个圆球，而凋亡的细胞会发生皱缩，之后裂成一个一个小泡，同时会发出信号让我们体内的“清道夫”细胞——巨噬细胞来把它吃掉。在典型的细胞凋亡过程中，细胞膜不会破裂，细胞死了之后被清除掉，什么免疫反应也不会发生。

凋亡在很多生物机体的正常生理过程中非常重要。比如大家熟知的蝌蚪变青蛙，这个过程必须要经历蝌蚪尾巴细胞的凋亡，这是发育中一个正常的生理过程。

而焦亡是什么样呢？在这个没有进行细胞染色的视频里，我们可以在光镜下清楚地看到，焦亡的细胞会发生胀大吹泡的现象，细胞还会最后抖一下，是因为细胞膜破了。所以从形态上来说，细胞焦亡是细胞胀大直至细胞膜破裂，细胞内容物泄漏出来的过程。细胞内大量的物质泄漏出来，就意味着发生了异常状况。所以理论上，这会使我们机体产生强烈的炎症免疫反应。

所以，我们研究的焦亡和传统的凋亡在形态上是相反的，一个胀大一个皱缩，一个细胞膜破裂，另外一个是细胞膜不破。它们在功能上也是相反的，细胞凋亡更多是一个生理的过程，而细胞焦亡更多是一个病理的过程。

那么焦亡的执行机制是什么呢？我们实验室的两位研究生石建金和赵越，他们在2015年通过基因编辑的技术，把人或者小鼠的2万多个基因一个一个进行编辑，让它们失去功能，从而观察哪个基因失去功能之后，细胞不发生焦亡。经过研究，他们鉴定出这个介导细胞焦亡的GSDMD蛋白（Gasdermin D）。

通过结构生物学的研究可以看到，GSDMD蛋白分子由两部分构成，就是图中蓝色和绿色这两部分。它们紧紧地抱到一起，中间由一根绳子一样的区域连接着。在胞内菌感染之后，一些蛋白酶会被活化，这些蛋白酶就会把GSDMD中间连接的“绳子”切开。

切开之后，蓝色部分在碰到细胞膜后发生了剧烈的构像变化，形成像一把刀一样的结构。

同时这个分子会发生寡聚，“手拉手”围一圈插到膜上，就在膜上形成了很多孔洞。

所以，GSDMD分子本质上是一个膜打孔蛋白。这是用冷冻电镜解析的原子分辨率水平的一个孔洞（pore）的结构。转到下面来的这一部分N端结构域就是会插到细胞膜里的那部分。

这个孔洞的内径有22纳米，所以细胞里面的很多因子和胞内物质都可以通过Gasdermin形成的孔分泌到细胞外。在细胞彻底死亡之前，通过这个孔洞释放的因子就可以通知免疫系统的其他细胞机体发生了异常。

所以，打孔之后细胞就能向外传递信号，让机体的整个免疫系统都能感知到这里有异常状况发生了。当然，细胞膜出现孔洞之后，必然也会导致渗透压的变化，细胞胀大，最终破裂。

GSDMD这个分子的发现，再加上我们2015年对Gasdermin孔结构解析的工作，就可以把细胞焦亡这件事情理清楚了。也可以说，我们的工作是再发现了细胞焦亡这种炎症性细胞死亡现象。

那么，焦亡有什么功能呢?焦亡既然是炎症免疫的一部分,是天然免疫系统识别了外界或者内部的异常之后产生的一种天然免疫的活化机制，那么，这种机制在正常情况下毫无疑问应该是保护机体的。

当机体有了局部的异常，比如肠道受到病原细菌的轻度感染，这时所产生的焦亡就会活化机体的免疫系统，把这些细菌清除掉。这样的适度的炎症反应可以起到抗感染的作用，所以正常情况下焦亡起保护作用。如果我们人为地敲除掉了小鼠体内的Gsdmd基因，这个小鼠就会因为焦亡机制被抑制而无法拮抗很多病原感染，尤其是细菌感染，这样的小鼠就很容易死亡。

但是，炎症和免疫都是“双刃剑”，免疫过度的激活会出现自身免疫病。而细胞焦亡过度之后，也会因过度的炎症反应而损害机体。

其中最常见的一类疾病叫脓毒血症，也叫败血症。例如上面说的肠道感染，本来只是肠道有局部的细菌感染，但感染过度之后，这些细菌就可能进入到你的循环系统。

有些时候拔牙也会有这样的潜在危险。我们口腔里面日常存在着大量的细菌，但正常情况下，它们会形成一个稳定的生态群。而在拔牙时，这个菌群的平衡可能会遭到破坏。这些细菌就有可能进入到血液循环系统里面，扩散到全身，就会导致脓毒血症。

我们的研究和国际上其他实验室的研究均发现，全身性的焦亡是导致脓毒血症的一个关键机制。另外，在新冠感染中，大家也许听说过“炎症风暴”。实际上这个过程里面也有大量的炎性细胞坏死和细胞焦亡的发生。

从左边的数据图可以看到，给正常的野生型小鼠注射大量的内毒素后，小鼠会产生内毒素休克，脓毒血症，一天就会死亡。但如果把小鼠体内的Gsdmd敲除或者把前面的免疫受体Caspase-11敲除，那小鼠就可以抵抗脓毒血症活下来。

所以，我们发现的打孔蛋白就成为了开发脓毒血症药物的一个靶点。如果能有办法或者说能有一个药物分子阻止它去打孔，那就可能让身患脓毒血症的病人活下去。

这类打孔蛋白非常有意思的是，除了Gasdermin D，其实在人体里还有4个类似的分子，Gasdermin A、Gasdermin B、Gasdermin C和Gasdermin E。我们可以简单理解这是5种“小炸弹”。这些“小炸弹”埋伏在不同的细胞里面，需要用不同的方式激活和引爆，也就是激活它们打孔活性的方式是不一样的。

刚才讲的GSDMD很多时候都是在细菌感染的情况下发挥作用。过去几年我们也对GSDM家族其他成员做了一系列的研究，像Gasdermin B（GSDMB）这个基因的差异性跟哮喘、肠炎等疾病有非常密切的关系。

另外，Gasdermin家族蛋白其实在低等生物体内也存在，包括丝盘虫、珊瑚虫、水螅等腔肠动物。并且最近的研究发现在最古老的单细胞生物——细菌里面也存在这样的蛋白。当细菌受到一类被称作噬菌体的病毒侵袭时，细菌也会通过这种方式把自己杀死，以达到不让噬菌体出来的目的。这样“牺牲”自己一个，却可以保护整个细菌群落，使其他的细菌就免于被感染，活下来。这跟细胞焦亡在哺乳动物体内的应用和机制是非常类似的。

到这里，我们可以认为细胞焦亡在不同物种中是广泛存在和发生的，它的核心特征就是Gasdermin家族蛋白到细胞膜上打孔，最终导致细胞裂解。

正是因为这个家族的蛋白从细菌到哺乳动物体内都广泛存在，而且在哺乳动物体内甚至有5个家族成员，因此成为了一个炎症免疫研究的全新的方向。这项研究在国际上也引起了大量关注，我们这个工作还被《自然·免疫学》杂志评为“本世纪前20年最重要的20个免疫学发现之一”。

整个药物研发工业界也对Gasdermin家族蛋白非常关注，因为很多疾病都跟炎症相关，都有可能跟这个家族的5个成员有某种关联性。原因很简单，大家不要以为免疫感知和免疫识别只是发生在免疫细胞里面，在我们后来的研究中发现，这5个“小炸弹”在表皮的上皮细胞、血管里的内皮细胞还有肌肉细胞等很多不同类型的细胞当中其实都有表达。因此，这些打孔蛋白就能够起到感知异常和防卫病原的作用。

所以，焦亡是一种广泛发生的、能够刺激机体炎症反应和活化免疫系统的机制。最近有大量研究表明，焦亡是直接导致或者促进很多炎症相关疾病的发生的原因，甚至包括一些代谢病和心血管疾病、糖尿病等等。

下面给大家讲一下，焦亡作为一个炎症的激活机制，在肿瘤里面是什么情况。

其实我刚刚讲过，肿瘤本质上就是机体自身的细胞突然不受控制地疯狂生长。这时机体就发生了异常。面对这些细胞，理论上我们的免疫系统应该去反应，事实上也有反应。所以即便我们的身体每天都有零星的癌细胞产生，但是却不需要害怕，强大的免疫系统会保护我们。

因为在肿瘤发展前期，刚刚开始产生的一两个癌细胞都会被免疫系统干掉。但是，随着人的衰老，免疫系统会逐渐衰退，免疫能力就会下降。这时候，最初癌化的几个细胞就有可能会逃脱免疫系统的“追杀”，最后就变成很大的肿瘤，使这个人成为了癌症病人。所以肿瘤的发生率随着年龄呈指数上升趋势。能从单个癌化的细胞变成一个肿瘤，就说明这个人的免疫是有缺陷的。

那么，焦亡能够激活机体免疫的这一特性是否可以在抗肿瘤方面发挥作用呢？所以我们跟北大的刘志博教授合作，想尝试定点把肿瘤细胞“炸掉”，也就是把小打孔蛋白准确地送到肿瘤细胞里面去。刘教授设计了一个化学生物学的方法，这个方式能够使打孔蛋白的释放做到可控，而且可以选择性地在肿瘤细胞内部释放。

利用这个系统，我们在小鼠的三阴乳腺癌模型里面做了这样一个实验：首先给小鼠种入癌细胞让它长上肿瘤，然后分别在第6天、第9天和第12天用刘志博教授的递送系统给药，将打孔蛋白准确地递送到肿瘤细胞里并使它释放出来去打孔。在这样的三轮焦亡之后，我们发现肿瘤细胞完全消失了。

当时做这个实验的王玉鹏同学特别激动。我一开始觉得，这好像也没有什么值得激动的，焦亡把肿瘤细胞杀死了，肿瘤可不就没有了嘛。但答案不是这么简单。

因为如果我们把实验对象换成免疫缺失的小鼠模型，在这种小鼠体内没有T细胞，包括对肿瘤极具杀伤力的一类T细胞，即细胞毒性淋巴细胞，也就是CD8+ T细胞。然后在这个小鼠上进行一模一样的实验，你就会发现这个焦亡治疗的方法完全没有效果了，肿瘤不再能被焦亡清除。这就说明，少部分的细胞发生焦亡所产生的炎症反应，活化了天然免疫系统，最终激活了T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。

这个工作就让我想到“肿瘤免疫之父”威廉·科利（William B Coley）。在他刚从医学院毕业时，遇到了他的第一个病人，是一个患有肉瘤（sarcoma）的病人。作为肿瘤科的大夫，威廉·科利没有治好自己的第一个病人，这让他感到很沮丧。

于是，他就研究了很多病例，竟然意外地发现以前有少部分的晚期癌症病人，在没有做任何治疗的情况下自己就痊愈了。他就到纽约各个街区去寻找这些病人做回访，最后发现这些病人有一个共同点——他们都曾经在患病期间被一两种细菌感染过。所以威廉·科利当时就做出了一个大胆的猜测：这些细菌里面存在某种毒素能把肿瘤杀死。

在当时，也就是100多年前，人们对生命科学的理解还非常有限，所以根本没有办法把肿瘤跟细菌联系在一起，所以当时威廉·科利的理论并不被人接受。但他自己很执着，在后来行医的几十年间一直在做这件事情。直到三四十年前，人们才逐渐意识到威廉·科利当时坚信的现象，其实就是细菌感染触发了病人自身的免疫活化、最后病人自己的T细胞把肿瘤杀死了。所以现在大家把他奉为“肿瘤免疫之父”，肿瘤免疫领域里最大的奖项也是以他的名字来命名的。我有幸在去年（2022年）凭借在细胞焦亡方面的研究获得了这个奖。

大家知道吗，其实细胞焦亡现象最早就是在细菌感染的时候被观察到的。细菌感染可以触发强烈的焦亡反应。

说到肿瘤治疗，它从最早的手术、放疗、化疗已经进入到第四个时代，就是免疫治疗的时代。过去十几年，在肿瘤的治疗里面最前沿、最有效的方式就是免疫治疗，其中一个最经典的工作就是免疫检查点抑制剂。什么意思呢？我们刚刚说过， 在抗肿瘤免疫中，杀伤性T细胞是执行杀死肿瘤细胞这一任务的最终执行者。但是为了防止“误伤”，这种T细胞的活性一般情况下是受抑制的，它的表面上往往会有一道“闸”抑制其杀伤活性，这个“闸”就是免疫检查点分子。

詹姆斯•艾利森（James Allison）和本庶佑（Tasuku Honjo）两位科学家就发现了T细胞表面的这一道“闸”。如果把这个“闸”拿掉，比如说用免疫检查点抑制剂去打开这道“闸”，像我们经常听到的PD-1分子的抗体，那么免疫细胞就会被激活去消灭肿瘤细胞。免疫检查点抑制剂的应用在人类肿瘤治疗历史上第一次实现了治愈。以前我们是不敢保证治愈的，不敢用彻底扼杀（kill）这种绝对性的词。因此，现在免疫治疗是大家公认的肿瘤治疗的未来发展方向。这个工作也理所当然地在2018年获得了诺贝尔奖。免疫治疗现在最大的问题是只有10～20%的病人对治疗有反应，对绝大部分病人没有效果。

再说回到刚刚的小鼠肿瘤杀伤实验。我们的小鼠乳腺癌模型也对PD-1治疗没有反应。对这类肿瘤我们有个说法，叫“冷”肿瘤。当我们把三轮的焦亡治疗减少到一轮，清除肿瘤的效果就不够了，这个“火焰”就不够旺、不够强，炎症反应被激活的水平就不够高，不足以活化抗肿瘤免疫。但如果跟PD-1免疫检查点治疗结合起来，将两者联合使用，肿瘤就完全消失了（图片最下方）。这个实验表明，焦亡可以让“冷”肿瘤变成“热”肿瘤，让肿瘤对现在流行的最有效的免疫治疗方式有一个更好的响应。

免疫系统对肿瘤细胞的杀伤，首先是识别，包括T细胞受体和MHC呈递抗原的识别。在肿瘤免疫里面，最终执行细胞杀伤任务的T细胞是CT8+ T细胞，也叫细胞毒性淋巴细胞，在前面已经多次提到。

那T细胞究竟是如何杀死肿瘤细胞的呢？T细胞内编码了一类被称作颗粒酶的蛋白酶分子，人体内有5种这样的蛋白酶。T细胞通过将合成的这些蛋白酶分子递送到癌细胞里面去，利用这些分子把癌细胞杀死。

当谈到这种杀伤的具体死亡机制时，免疫学教科书通常认为T细胞是通过细胞凋亡的方式杀死癌细胞的，也就是我一开始给大家看的不断皱缩的那种死亡方式。但我们2020年发表的研究发现，其实不完全是这样的方式：有的时候是，有的时候不是。我们发现Gasdermin家族其中的一个打孔蛋白Gasdermin B（GSDMB），在这个过程中也发挥着重要的作用。

在我们的实验模型中使用了一种类似于T细胞的免疫细胞——NK细胞（自然杀伤细胞）去杀伤靶细胞。这个靶细胞我们可以理解成是癌细胞。

视频中小的圆圈就是NK细胞，可以看到在它攻击这些绿色的“癌细胞”后，“癌细胞”内的绿色的荧光染料一直亮着，并没有泄露出来。因为这时发生的是细胞凋亡，细胞膜不会破裂，所以染料在细胞里面出不来。这就是为什么传统上认为肿瘤的杀伤本质上是细胞凋亡。我们大量的研究发现，肿瘤细胞倾向于把GSDM家族这些“小炸弹”都给扔掉，不想带着这些“小炸弹”。在这个绿色的靶细胞里面，5种“小炸弹”一个都没有，根本无法发生焦亡。那肿瘤为什么不想带着它们呢？

我们人为的把5个GSDM“小炸弹”一个一个放到这个细胞里面去试验，发现当Gasdermin B （GSDMB）放进去时，让NK细胞去攻击它后，我们看到靶细胞里面的绿色荧光染料消失了，而添加在培养基中的红色核酸染料，也就是细胞外部的染料，进入了细胞内部。这就表明细胞膜出问题了。里面的绿色物质被释放出来，外面的红色染料进去把DNA染上了红色。这是细胞发生了焦亡。

T细胞所合成的5个蛋白酶包括颗粒酶A、B、H、K、M。我们研究发现，当中的颗粒酶A，英文叫Granzyme A，可以特异性地把Gasdermin B（GSDMB）分子从中间切开。这样GSDMB前面那部分结构域就可以到细胞膜上面打孔，使细胞发生焦亡。

另外，在肿瘤治疗中还有一种细胞治疗叫CAR-T。这是目前一种非常昂贵的治疗方式，在美国需要花费120万美元，毕竟细胞治疗是非常复杂的。但CAR-T的原理其实很简单，就是把病人自己的T细胞拿出来，给它装一个“导航仪”，并在体外以某种方式激活这些T细胞。当装上“导航仪”的T细胞再输回体内的时候就能够找到并杀伤癌细胞了。

我们可以看到CAR-T细胞其实就是一个工程化的、超级活化的、能够杀死癌细胞的杀伤性T细胞。在这个过程中也有焦亡的发生，我就不细讲了。

我刚才讲过，大部分癌细胞都不愿意带这些GSDM“小炸弹”，倾向于把它们沉默掉，拒绝被焦亡。但是我们的T细胞也非常“聪明”，在肿瘤免疫发生的时候会产生一种叫伽玛干扰素的细胞因子。我们检测发现，Gasdermin B （GSDMB）的表达会受伽玛干扰素诱导而上调，从而更多地被产生出来。那么当T细胞分泌的颗粒酶A进入到癌细胞里面后，就可以切割表达出来的GSDMB，诱导癌细胞发生焦亡了。这就进一步放大了炎症免疫反应，而从形成免疫正反馈。

因此，癌细胞究竟以凋亡的方式死掉还是以焦亡的方式死掉区别很大。因为如果癌细胞以凋亡的方式死亡，除了死亡本身不会产生其他任何效应；而如果以焦亡的方式被杀死，就会进一步产生免疫正反馈，更有利于肿瘤的清除。所以我们在小鼠的结肠癌模型里面看到，当跟免疫检查点抑制剂联用时，产生了协同效应。

于是，Gasdermin家族就显然成为了潜在的肿瘤免疫治疗的生物标志物。也就是说，如果有小分子能够把打孔蛋白活化，它就有可能成为肿瘤免疫治疗的药物。

下图概括了在过去15年中，我们实验室在这个领域所做出的一系列工作。可以说在国际范围内，我们团队基本上一直处于领先地位，并且还在不断地往更前沿开拓。在这个过程中，我们不仅仅只是发表了文章，更重要的是建立了一个新的免疫学的科学原理，就是细胞焦亡，这是免疫学里一种诱导炎症反应的新机制。

在这个免疫学的原理下面，我们又发现了5个类似于“小炸弹”的打孔蛋白，它们的活化可以促进免疫炎症反应。当然如果焦亡发生过度引发了疾病，比如说脓毒血症，那就要去抑制它。所以我们就想，在这么多我们所建立的新的科学原理下，在发现多个可能成为药物研发新靶点的蛋白分子的科学积累后，我们还能再做点什么？

所以我们就在两年前（2021年）成立了一个公司，叫炎明生物。我做为科学创始人参与科学方面的事情，邓天敬博士则负责公司的运营。我们做这个公司的初心，就是希望把我们在天然免疫和细胞焦亡领域领先的科学发现，转化成为可以切切实实对人类有帮助的药物，通过药物研发工业界的努力来找到相关的抑制剂、激动剂，最后为我们的炎症疾病和肿瘤治疗提供新的可能性。

公司的名字叫“炎明”，英文叫Pyrotech（焦亡的英文是Pyroptosis）。“炎”的意思就是“发炎”，基于一个明确的炎症机理，它也可以理解为炎帝的“炎”，炎帝神农氏是中国第一个做药的人；“明”可以理解为“发明”，同时“明”字由“日”和“月”构成，就像炎症和免疫其实是一个阴阳平衡的关系。

好。我就讲到这儿，谢谢大家。